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Che cos’è il Metotrexato Hospira

Foglio illustrativo: informazioni per il paziente

Metotrexato Hospira 5 mg/2ml soluzione iniettabile

Metotrexato Hospira 50 mg/2 ml soluzione iniettabile

Metotrexato Hospira 100 mg/4 ml soluzione iniettabile

Metotrexato Hospira 500 mg/20 ml soluzione iniettabile

Metotrexato Hospira 1 g/10 ml soluzione iniettabile

Il Metotrexato Hospira contiene il principio attivo metotressato e appartiene alla categoria di farmaci
antitumorali (antineoplastici).
Il Metotrexato Hospira è utilizzato:
• per il trattamento dei tumori, quali i tumori gestazionali (neoplasmi trofoblastici) e le leucemie
• nel controllo di gravi forme di una malattia infiammatoria cronica della pelle (psoriasi) non
rispondenti ad altre forme di terapia
Il Metotrexato Hospira 5 mg/2 ml soluzione iniettabile è inoltre indicato nel trattamento dell’infiammazione
delle articolazioni che provoca dolori, gonfiori, rigidezza degli arti e difficoltà di movimento nell’adulto
(artrite reumatoide) nel caso di risposta non favorevole o di intolleranza ai farmaci convenzionali.

Cosa deve sapere prima di usare Metotrexato Hospira

Non usi Metotrexato Hospira se
• è allergico al metotrexato o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale (elencati al
paragrafo 6);
• soffre di ridotta funzionalità del rene (insufficienza renale);
• presenta un aumento del tessuto connettivo fibroso a carico del fegato (fibrosi);
• soffre di cirrosi del fegato (cirrosi epatica);
• è affetto da epatite acuta o attiva;
• è affetto da malattie infettive attive;
• è affetto da sindrome da immunodeficienza;
Documento reso disponibile da AIFA il 25/10/2016
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei
medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell’autorizzazione
all’immissione in commercio (o titolare AIC).
• presenta una diminuita attività del midollo osseo che si manifesta con la riduzione del numero di
globuli bianchi (leucopenia) e riduzione del numero di piastrine (trombocitopenia) o dei globuli rossi
(anemia);
• è in gravidanza accertata o presunta, perché può causare gravi malformazioni congenite nel
nascituro;sta allattando, a causa del sviluppo di gravi effetti indesiderati nei bambini allattati al seno;
• soffre di alcolismo, malattie del fegato causate dall’alcol e deve essere trattato con metotrexato per
l’artrite reumatoide e la psoriasi.
Avvertenze e precauzioni
Si rivolga al medico o all’infermiere prima di usare Metotrexato Hospira.
E’ importante notare che la dose per l’artrite reumatoide e la psoriasi è settimanale. L’errore
dell’assunzione giornaliera ha causato decesso specialmente negli anziani.

Interrompa immediatamente il trattamento con Metotrexato se
• sviluppa tumore maligno del sistema linfatico (linfomi);
• presenta diarrea, infiammazione della mucosa orale con la presenza di afte (stomatite ulcerativa);
• manifesta una diminuzione delle cellule del sangue (leucopenia, grave, anemia, anemia aplastica,
pancitopenia, neutropenia e/o trombocitopenia);
• sviluppa anomalie della funzionalità epatica.
Usi Metotrexato con estrema cautela se
• ha infezioni (epatite B o C, polmonite da da Pneumocystis carinii);
• presenta una lesione sulla superficie interna dello stomaco (ulcera peptica);
• affetto da malattia infiammatoria intestinale (colite ulcerosa);
• è debilitato;
• è un paziente molto giovane;
• è un paziente anziano.
Informi immediatamente il medico se
• presenta difficoltà nel respiro (dispnea), dolore al torace, tosse secca e febbre, aumento di alcune
cellule del sangue (eosinofili), perché potrebbero essere sintomi di una rara forma di polmonite
(polmonite interstiziale acuta o cronica).
• presenta liquidi nella membrana che riveste i polmoni (versamento pleurico) o di liquidi nell’addome
(versamento ascitico) che devono essere aspirati se necessario prima del trattamento;
• se presenta problemi ai reni;
• se presenta problemi neurologici;
• se presenza carenza di folati in quanto in questo caso può aumentare la tossicità del metotrexato.
Il medico monitorerà attentamente la sua risposta al trattamento e segni di tossicità ed eventualmente
deciderà di interrompere la terapia.
Prima di iniziare o riprendere, dopo un periodo di riposo, il trattamento con metotrexato
sarà valutata attentamente la funzionalità dei suoi reni, del fegato e del sangue con test di laboratorio
specifici ed inoltre, sarà eseguita una radiografia del torace in modo da individuare eventuali problemi ai
polmoni.
Nel caso di un uso a dosi elevate o di terapia a lungo termine con metotrexato, può essere utile e/o
importante eseguire un prelievo di un frammento di tessuto epatico (biopsia epatica) o del midollo osseo (ago
aspirato midollare).

Il metotrexato possiede il potenziale di causare gravi effetti indesiderati (tossicità), talvolta anche fatali. La
maggior parte delle reazioni avverse sono reversibili se identificate in tempo. Al fine di diagnosticare gli
Documento reso disponibile da AIFA il 25/10/2016
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei
medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell’autorizzazione
all’immissione in commercio (o titolare AIC).
effetti indesiderati il prima possibile, è necessario che il medico la tenga sotto stretto controllo monitorando
anche i livelli di metotrexato nel sangue per ridurre la sua tossicità e mortalità.
A causa della possibilità di gravi reazioni tossiche (che possono essere fatali) il metotrexato deve essere usato
solo in casi di neoplasie con rischio di morte. Il medico deve valutare la necessità e l’utilità del medicinale
rispetto al rischio di effetti tossici o di effetti indesiderati.
Il trattamento con alte dosi di metotrexato può causare la sua precipitazione nei reni, si raccomanda di bere
molto. Il medico le prescriverà un trattamento adeguato in modo da evitare che il metotrexato si concentri nei
reni.

Il contenitore di Metotrexato Hospira 1 g/10 ml è costituito di gomma latex. Può causare gravi reazioni
allergiche.
Anziani
Nei pazienti anziani il metotrexato deve essere usato con molta cautela a causa della ridotta funzionalità del
rene e del fegato e delle ridotte riserve di folati, valutando l’opportunità di ridurne la dose. Questi pazienti
devono essere attentamente monitorati per individuare precoci segni di effetti indesiderati.
Bambini
I bambini devono prendere questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico. Se ha
dubbi consulti il medico.
Questo medicinale deve essere usato con molta attenzione nei pazienti pediatrici. Il medico sarà attento a
calcolare con attenzione la dose da somministrare al bambino.
Altri medicinali e Metotrexato Hospira
Informi immediatamente il medico se sta assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe assumere qualsiasi
altro medicinale.
Altri medicinali possono influire sull’effetto antitumorale o sulla tossicità di metotrexato, tra cui:
• inibitori della pompa protonica (usati per trattare pirosi o ulcere;
• leflunomide;
• azatioprina;
• retinoidi tra cui acitretina;
• sulfasalazina;
• difenilidantoina (antiepilettico);
• fenilbutazone;
• fenitoina;
• farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS);
• probenecid (usato per il trattamento della gotta);
• protossido di azoto (analgesico);
• mercaptopurina (farmaco per il trattamento delle leucemie, immunosoppressore);
• teofillina;
• penicilline;
• pristinamicina;
• neomicina;
• ciprofloxacina;
• sulfamidici;
• l’associazione trimetotprim/sulfametossazolo (un antibiotico) somministrati insieme al metotrexato
hanno causato un significativo calo delle funzioni del midollo osseo;
• citarabina somministrata per via endovenosa contemporaneamente a metotrexato per via intratecale,
può aumentare il rischio di gravi reazioni avverse neurologiche comprendenti cefalea, paralisi, coma
ed episodi di tipo ictus;
• pirimetamina (usata per prevenire e trattare la malaria);
• cisplatino.
Inoltre, deve evitare l’uso concomitante di farmaci:
• antibatterici ( tetracicline, cloramfenicolo, PABA);
• che possono provocare danno al fegato (epatotossici);
• che possono provocare danno ai reni (nefrotossici);
• che diminuiscono attività del midollo osseo (mielotossici);
• di preparati vitaminici contenenti acido folico o i suoi derivati (possono alterare l’effetto del
metotrexato fino alla sua completa neutralizzazione;
• triamterene (diuretico);
• L-asparaginasi;
• amioderome (medicinale per il cuore).
Terapia radiante
Metotrexato può aumentare il rischio di morte cellulare (necrosi) dei tessuti molli e delle ossa.
Terapia con psoralene e radiazioni UVA (PUVA)
In alcuni pazienti affetti da psoriasi o micosi fungoide (linfoma cutaneo a cellule T) sottoposti a trattamento di
associazione con metotrexato più terapia PUVA (xantotossina e radiazioni ultraviolette) è stato segnalato tumore
cutaneo.
Vaccini
Se deve essere vaccinato, informi il medico che è in trattamento con metotrexato prima di essere vaccinato in
quanto alcuni tipi di vaccini (con virus vivi o attenuati) potrebbero causare gravi effetti indesiderati.
Metotrexato Hospira e alcol
L’assunzione concomitante di bevande alcoliche deve essere evitato.
Gravidanza, allattamento e fertilità
Se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza, o se sta allattando con latte
materno chieda consiglio al medico prima di prendere questo medicinale.
Il metotrexato non deve essere usato nella donna in gravidanza, perché congenite può causare gravi danni al
feto.
Nelle donne in età fertile è necessario escludere con certezza qualsiasi gravidanza in atto adottando misure
adeguate, per es. test di gravidanza, prima della terapia.
Il metotrexato passa nel latte materno, pertanto se le viene somministrato questo medicinale deve
interrompere l’allattamento per i seri rischi di effetti indesiderati a cui il bambino può andare incontro.
Lei e il/la suo/a partner dovete evitare di procreare un figlio durante e per un periodo che varia da 3 mesi ad
un anno dal termine del trattamento con metotrexato.
Guida di veicoli e utilizzo di macchinari
Alcuni effetti indesiderati come capogiri e affaticamento possono influenzare la capacità di guidare veicoli o di
utilizzare macchinari. Al manifestarsi di questi effetti si raccomanda di non guidare veicoli né utilizzare
macchinari.
Metotrexato Hospira contiene sodio cloruro e sodio idrossido.
Metotrexato Hospira 5 mg/2 ml contiene meno di 1 mmol (7,19 mg) di sodio per flacone è cioè
essenzialmente ‘senza sodio’.
Metotrexato Hospira 50 mg/2 ml contiene meno di 1 mmol (9,22 mg) di sodio per flacone è cioè
essenzialmente ‘senza sodio’.
Metotrexato Hospira 100 mg/4 ml contiene meno di 1 mmol (18,45 mg) di sodio per flacone è cioè
essenzialmente ‘senza sodio’.
Documento reso disponibile da AIFA il 25/10/2016
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei
medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell’autorizzazione
all’immissione in commercio (o titolare AIC).
Metotrexato Hospira 500 mg/20 ml contiene 92,24 mg circa di sodio per flaconcino. Da tenere in
considerazione da parte dei pazienti con ridotta funzionalità renale o in pazienti che seguono una dieta a
ridotto contenuto di sodio.
Metotrexato Hospira 1 g/10 ml contiene 101,2 mg circa di sodio per flaconcino. Da tenere in considerazione
da parte dei pazienti con ridotta funzionalità renale o in pazienti che seguono una dieta a ridotto contenuto di
sodio.

Come usare Metotrexato Hospira

Usi questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico. Se ha dubbi consulti il medico
o l’infermiere.
La dose giornaliera sarà calcolata dal medico in base al suo peso corporeo.
La dose del medicinale che le sarà somministrata dipende dal tipo di tumore, dalle condizioni di salute, dalla
funzionalità epatica e renale e dalla contemporanea somministrazione di altri medicinali.
Uso nei bambini
I bambini devono prendere questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico. Se ha
dubbi consulti il medico.
Bambini di età inferiore ai 3 anni: devono essere trattati secondo i più recenti protocolli di chemioterapia di
combinazione.
Bambini di età superiore ai 3 anni: la dose di Metotrexato per via intratecale non deve mai superare i 12 mg,
perché è costante a prescindere dall’età o dalla superficie corporea.
Modo di somministrazione
Il Metotrexato Hospira (5mg/2ml – 50mg/2ml – 100mg/4ml) possono essere somministrati per via
intramuscolare, endovenosa, endoarteriosa o intratecale (all’interno della teca cranica)
Il Metotrexato Hospira (500mg/20ml – 1g/10ml) possono essere somministrati per via intramuscolare,
endovenosa, endoarteriosa ma non per via intratecale (all’interno della teca cranica)
Se usa più Metotrexato di quanto deve
In caso di ingestione/assunzione accidentale di una dose di metotrexato avvertire immediatamente il medico.
Sono stati riportati casi di sovradosaggio con la somministrazione endovenosa e intramuscolare e nel caso di
trattamento dell’artrite reumatoide e della psoriasi sono stati riscontrati casi, talvolta fatali, a causa di errata
assunzione giornaliera invece che di assunzione settimanale.
Un sovradosaggio di metotrexato può causare gravi reazioni tossiche. I sintomi di sovradosaggio possono
comprendere reazioni gastrointestinali, ematologiche e neurologiche. L’antidoto in caso di sovradosaggio
è il calcio folinato.
Se sospetta di aver usato o che le sia stato somministrato troppo Metotrexato Hospira, contatti
immediatamente il medico. Deciderà qual è il trattamento adeguato a seconda della gravità
dell’intossicazione.
Se ha qualsiasi dubbio sull’uso di questo medicinale si rivolga al medico o al farmacista.

Possibili effetti indesiderati di Metotrexato Hospira

Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li
manifestino.
Di seguito vengono riportati gli effetti indesiderati che possono presentarsi:
Non comune (interessa da 1 a 10 pazienti su 1.000):
• linfoma (compreso linfoma reversibile)
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medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell’autorizzazione
all’immissione in commercio (o titolare AIC).
• insufficienza midollare (riduzione dell’attività del midollo osseo che produce le cellule del
sangue); riduzione del numero di globuli rossi e delle piastrine nel sangue (anemia;
trombocitopenia)
• reazioni anafilattoidi (reazioni allergiche)
• emiparesi (paralisi di una parte laterale del corpo); danni al cervello
(encefalopatia/leucoencefalopatia*); convulsioni*; cefalea
• polmonite interstiziale (grave forma di polmonite, compresi decessi); versamento pleurico
• pancreatite (infiammazione del pancreas); diminuzione dell’appetito; vomito; diarrea; stomatite
(infiammazione della bocca)
• aumento degli enzimi epatici
• reazioni cutanee gravi come necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e sindrome di
Stevens-Johnson; alopecia (perdita di capelli)
• problemi ai reni (insufficienza renale; nefropatia)
• anomalie fetali
Comune (interessa da 1 a 10 pazienti su 100):
• parestesia (intorpidimento e formicolio delle gambe e delle braccia)
Raro (interessa da 1 a 10 pazienti su 10.000):
• sepsi (infezioni del sangue)
• diabete
• alterazioni dell’umore; disfunzione cognitiva transitoria (disturbi transitori della funzione
intellettuale)
• paresi (diminuzione parziale dei movimenti di un gruppo muscolare); disturbo del linguaggio
(disartria; afasia);sonnolenza
• annebbiamento della vista; gravi alterazioni della vista
• ipotensione (diminuzione della pressione del sangue)
• eventi tromboembolici (comprese trombosi cerebrale, trombosi arteriosa, embolia polmonare,
trombosi venosa profonda, tromboflebite, trombosi della vena retinica)
• fibrosi polmonare (malattia cronica dei polmoni); faringite
• ulcerazione e sanguinamento gastrointestinale; melena (sangue nelle feci); enterite
(infiammazione dell’intestino); gengivite
• problemi al fegato (cirrosi e fibrosi cronica; epatite acuta; epatotossicità)
• reazioni cutanee (eritema multiforme; rash eritematoso; erosione dolorosa delle placche psorisiache;
fotosensibilità; ulcerazione cutanea; orticaria; acne; ecchimosi; disturbo della pigmentazione;
prurito)
• artralgie/mialgia (dolore ai muscoli e alle articolazioni); osteoporosi; fratture da stress
• disuria (difficoltà ad urinare)
• aborto
• disfunzione mestruale
• noduli
Molto raro (può interessare fino a 1 paziente ogni 10.000):
• sindrome da lisi tumorale* (complicanze causate dalla distruzione delle cellule tumorali)
• anemia aplastica (anemia causata dall’insufficiente produzione delle cellule del sangue)
• ipogammaglobulinemia (riduzioni di alcuni anticorpi)
• disturbi dei nervi cranici
• cecità/perdita della vista temporanee; congiuntivite
• problemi al cuore (versamento pericardico; pericardite)
• vasculite (infiammazione dei vasi sanguigni)
• ematemesi (presenza di sangue nel vomito)
• riduzione dell’albumina nel sangue
• foruncolosi; teleangectasia (dilatazione dei piccoli vasi sanguini)
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medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell’autorizzazione
all’immissione in commercio (o titolare AIC).
• ematuria (presenza di sangue nelle urine); iperazotemia (aumento di azoto nel sangue); cistite
• alterazioni nell’ovogenesi o spermatogenesi; impotenza; infertilità; perdita della libido (desiderio
sessuale); oligospermia transitoria; perdite vaginali;
• morte improvvisa
Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
• infezioni (setticemia, compresa sepsi fatale); polmonite; polmonite da Pneumocystis carinii;
nocardiosi; istoplasmosi; criptococcosi; Herpes zoster; epatite da Herpes simplex; Herpes simplex
disseminato; infezione da Citomegalovirus (compresa polmonite citomegalovirale); riattivazione
dell’infezione da epatite B; peggioramento dell’infezione da epatite C;
• alterazioni del numero delle cellule del sangue come agranulocitosi; pancitopenia; leucopenia;
neutropenia; linfoadenopatia e disturbi linfoproliferativi (compresi quelli reversibili); eosinofilia,
anemia megaloblastica
• reazioni allergiche (reazioni anafilattiche)
• anoressia
• strane sensazioni alla testa
• aumento della pressione del liquido cefalorachidiano; neurotossicità; aracnoidite (infiammazione
delle membrane che circondano il cervello); paraplegia; stupor (stato di non responsività); atassia
(mancanza di coordinazione muscolare); demenza; capogiri;
• dopo soministrazione intratecale sono state riscontrate convulsioni, paresi, sindrome di Guillan-Barrè
e aumentata pressione del liquido cerebrospinale
• irritazione oculare
• tinnito (ronzio alle orecchie)
• emorragia a varia localizzazione
• problemi ai polmoni (pneumopatia interstiziale cronica; alveolite; dispnea; dolore toracico; ipossia;
tosse: sindrome consistente in dolore e ispessimento pleurico in seguito ad alte dosi di Metotrexato;
edema polmonare acuto dopo somministrazione orale e intratecale)
• perforazione intestinale; peritonite non infettiva; glossite (infiammazione della lingua);
nausea; malassorbimento o a megacolon tossico (abnorme distensione del colon).
• problemi al fegato (insufficienza epatica; atrofia acuta del fegato; necrosi; degenerazione grassa,
fibrosi periportale)
• disfunzione urogenitale; ulcere vaginali; sterilità; vaginiti
• proteinuria (presenza di proteine nelle urine)
• reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici; dermatite; petecchie; aggravamento delle
lesioni da psoriasi a seguito dell’esposizione concomitante alle radiazioni ultraviolette;
• osteonecrosi (morte del tessuto osseo)
• piressia (febbre); brividi; malessere; spossatezza
• morte fetale
* esclusivamente per via parenterale
Sono state riferite altre reazioni connesse o attribuite all’uso del Metotrexato: alterazioni metaboliche , atipie
citologiche a carico delle cellule di vari tessuti.
Segnalazione degli effetti indesiderati
Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al
medico, al farmacista o all’infermiere. Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il
sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
Segnalando gli effetti indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di
questo medicinale.

Come conservare Metotrexato Hospira

Conservare a temperatura inferiore a 25°C. Non refrigerare o congelare.
Documento reso disponibile da AIFA il 25/10/2016
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei
medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell’autorizzazione
all’immissione in commercio (o titolare AIC).
Conservare nella confezione originale, per proteggere il medicinale dalla luce.
Conservi questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.
Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sulla confezione. La data di scadenza si
riferisce all’ultimo giorno di quel mese.
Il prodotto non contiene conservanti. Dopo l’uso va gettato anche se utilizzato solo parzialmente.
Non getti alcun medicinale nell’acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare
i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l’ambiente.

Contenuto della confezione e altre informazioni su Metotrexato Hospira

Cosa contiene Metotrexato Hospira
• Il principio attivo è il metotressato
• Gli altri componenti sono sodio cloruro (non presente in Metotrexato Hospira 1g/10ml), sodio idrossido
e acqua per preparazioni iniettabili
Descrizione dell’aspetto di Metotrexato Hospira e contenuto della confezione
Soluzione iniettabile nelle seguenti confezioni:
Scatola contenente 5 flaconcini (Onco-Tain) da 5mg/2ml
Scatola contenente 5 flaconcini (Onco-Tain) da 50mg/2ml
Scatola contenente 5 flaconcini (Onco-Tain) da 100mg/4ml
Scatola contenente 1 flacone (Onco-Tain) da 500mg/20ml
Scatola contenente 1 flacone (Onco-Tain) da 1g/10ml
Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio e produttore
Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio :
Hospira Italia Srl
Via Orazio, 20/22 – 80122 Napoli
Produttore :
Hospira UK Limited
Queensway, Royal Leamington Spa, Warwickshire
CV31 3RW Regno Unito

Le informazioni seguenti sono destinate esclusivamente ai medici o agli operatori sanitari:
Avvertenze
Generali
Il metotrexato ha potenzialmente la capacità di indurre gravi reazioni tossiche, generalmente correlate al
dosaggio.
Sono state riportate tossicità fatali dovute ad errori nel calcolo della dose endovenosa ed intratecale. Deve
essere prestata un’attenzione speciale al calcolo della dose.
Il prodotto quando iniettato per via intratecale viene trasportato nel sistema cardiovascolare e può dar luogo a
tossicità sistemica. La tossicità sistemica del metotrexato può anche aumentare nei pazienti con disfunzioni
renali, ascite o con altri versamenti per un prolungamento dell’emivita nel siero.
Documento reso disponibile da AIFA il 25/10/2016
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei
medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell’autorizzazione
all’immissione in commercio (o titolare AIC).
Sono state riportate tossicità fatali dovute ad erronea assunzione giornaliera anziché settimanale soprattutto
nei pazienti anziani. Deve essere sottolineato ai pazienti che la dose consigliata deve essere assunta
settimanalmente per l’artrite reumatoide e la psoriasi.
A causa della possibilità di gravi reazioni tossiche (che possono essere fatali) il metotrexato deve essere usato
solo in casi di neoplasie con rischio di morte.
Sono stati riportati casi di morte con l’uso di metotrexato nel trattamento di neoplasie maligne. A causa della
possibilità di gravi reazioni tossiche il paziente deve essere informato dal medico dei rischi e deve rimanere sotto
continuo controllo medico.

Il metotrexato è controindicato durante la gravidanza. Il suo uso può causare effetti teratogeni, morte fetale,
embriotossicità e aborto se somministrato a donne in gravidanza. Nel trattamento di malattie neoplastiche
deve essere utilizzato solo se i benefici potenziali superano il rischio per il feto. Le donne in età feconda non
devono iniziare la terapia con metotrexato fino a quando non è stato escluso uno stato di gravidanza; esse
devono essere esaurientemente informate circa i gravi rischi per il feto nel caso che durante il trattamento
con metotrexato si instaurasse una gravidanza. Se uno dei due partner è in trattamento con metotrexato, la
gravidanza deve essere evitata. L’intervallo di tempo ottimale tra la fine del trattamento con metotrexato di
uno dei due partner e l’instaurarsi di una gravidanza non è stato ancora stabilito con chiarezza. Le
raccomandazioni circa gli intervalli di tempo, desunte dalla letteratura pubblicata, variano da 3 mesi ad un
anno.
I diluenti che contengono conservanti non devono essere utilizzate per la somministrazione intratecale o per
la terapia ad alte dosi di metotrexato.
Il medico deve essere ben informato sulle varie caratteristiche del farmaco e sul suo uso clinico.
Prima di iniziare o ripristinare, dopo un periodo di riposo, il trattamento con metotrexato, bisogna valutare
attentamente la funzionalità renale, epatica ed ematica.
I pazienti sottoposti a terapia con metotrexato devono essere tenuti sotto stretto controllo al fine di individuare e
valutare nel più breve tempo possibile i segni e sintomi dei possibili effetti tossici o collaterali. Un controllo
pretrattamento e periodici controlli ematologici sono necessari per l’uso di metotrexato in chemioterapia, a causa
del possibile effetto soppressivo sulla funzione ematopoietica attribuibile al farmaco. Esso può presentarsi
improvvisamente in qualsiasi momento ed anche a basse dosi.

Qualsiasi brusca caduta nel conteggio delle cellule ematiche indica che bisogna interrompere immediatamente la
somministrazione del farmaco ed instaurare un’appropriata terapia. In pazienti affetti da neoplasie e con
preesistente aplasia del midollo osseo, leucopenia, trombocitopenia o anemia, il prodotto deve essere usato con
precauzione e solo se strettamente necessario. Il metotrexato viene escreto principalmente attraverso i reni. La
terapia con il metotrexato in pazienti con insufficienza renale deve essere intrapresa con estrema cautela e a
regimi di dosaggio ridotti, poiché una funzione renale danneggiata diminuisce l’eliminazione del metotrexato. Il
suo uso, in presenza di alterata funzionalità renale, può provocare un pericoloso aumento dei livelli serici del
farmaco e, di conseguenza, un ulteriore aggravamento del danno renale preesistente. Lo stato renale del paziente
deve essere determinato prima e durante la terapia con metotrexato procedendo con molta cautela qualora si
rivelasse presente una insufficienza renale di una certa gravità. In tal caso si dovrà ridurre il dosaggio o
sospendere la somministrazione del farmaco finchè la funzione renale non migliori.
Il metotrexato causa epatotossicità, fibrosi epatica e cirrosi, ma generalmente soltanto dopo un uso protratto.
Sono stati frequentemente osservati aumenti degli enzimi epatici ad insorgenza acuta; questi sono di norma
transitori ed asintomatici ed inoltre non appaiono predittivi di una successiva epatopatia. Dopo un uso prolungato
la biopsia epatica spesso mostra alterazioni istologiche e sono state riportate fibrosi e cirrosi; queste ultime
possono anche non essere precedute da sintomi o da test di funzionalità epatica alterati nella popolazione affetta
da psoriasi.

Sono stati riportati casi di morte dopo l’uso del metotrexato nel trattamento della psoriasi.
Nel trattamento della psoriasi, il metotrexato deve essere limitato alle sole forme gravi ricalcitranti non
rispondenti alla terapia tradizionale e solo dopo diagnosi accertata con biopsia e/o consultazione dermatologica
specialistica.
Per pazienti affetti da psoriasi in trattamento a lungo termine sono generalmente raccomandate biopsie epatiche
periodiche. Anomalie persistenti nei test di funzionalità epatica possono precedere la comparsa di fibrosi o
cirrosi nella popolazione affetta da artrite reumatoide.
Il metotrexato ha causato la riattivazione dell’infezione da epatite B o il peggioramento dell’infezione da
epatite C, in alcuni casi provocando la morte. Alcuni casi di riattivazione dell’epatite B si sono verificati dopo
l’interruzione di metotrexato. Si deve effettuare una valutazione clinica e di laboratorio per valutare
patologie epatiche preesistenti in pazienti con precedenti infezioni da epatite B e C. Sulla base di queste
valutazioni, il trattamento con metotrexato potrebbe non essere indicato per alcuni pazienti.
Il tempo di emorragia, il tempo di coagulazione e la determinazione del gruppo sanguigno devono essere eseguiti
prima di una trasfusione o di un intervento chirurgico.

Il metotrexato è legato parzialmente, dopo assorbimento, all’albumina sierica e la sua tossicità potrebbe essere
aumentata in seguito allo spiazzamento indotto da certi farmaci, quali salicilati, sulfamidici, difenilidantoina ed
agenti antibatterici vari, quali le tetracicline, il cloramfenicolo e l’acido para-amino-benzoico. Questi farmaci,
specialmente i salicilati ed i sulfamidici, siano essi antibatterici, ipoglicemizzanti o diuretici, non devono essere
somministrati in concomitanza con il metotrexato, finchè non venga stabilita l’importanza ed il significato di
questi dati clinici. I preparati vitaminici contenenti acido folico od i suoi derivati possono alterare la risposta al
metotrexato fino alla sua completa neutralizzazione.

L’eliminazione di metotrexato dal “terzo spazio” (p.es. versamento pleurico o ascite) avviene lentamente. Ciò
determina un prolungamento dell’emivita plasmatica terminale ed una tossicità inattesa. In pazienti con un
significativo accumulo di liquidi nel terzo spazio, è consigliabile aspirare il versamento prima del trattamento
con metotrexato e monitorarne i livelli plasmatici.
Il metotrexato dovrà essere usato con estrema cautela in presenza di infezioni, ulcera peptica, colite ulcerosa,
debilitazione e nei pazienti molto giovani o molto anziani. Diarrea e stomatite ulcerativa richiedono
l’interruzione del trattamento, altrimenti possono verificarsi enterite emorragica e morte a seguito di perforazione
intestinale.

Se durante la terapia si manifesta una leucopenia grave, può verificarsi un’infezione batterica; in tal caso, si
consiglia di sospendere l’uso del farmaco e di iniziare una terapia adeguata a base di antibiotici. Nelle gravi
forme di depressione dell’attività del midollo osseo, sono necessarie trasfusioni di sangue o di piastrine.
Come altri farmaci citotossici, il metotrexato può indurre una “sindrome da lisi tumorale” in pazienti che
presentano tumori a crescita rapida. Appropriate misure di supporto generale e farmacologico possono prevenire
o alleviare questa complicanza.

Una soppressione dell’attività del midollo osseo inaspettatamente grave (talvolta fatale), anemia aplastica e
tossicità gastrointestinali sono state riportate con la somministrazione concomitante di metotrexato (di solito ad
alte dosi) e FANS.
La malattia polmonare indotta da metotrexato, comprese polmonite interstiziale acuta o cronica interstiziale
(spesso associata ad aumento degli eosinofili nel sangue) ed effusione pleurica, può insorgere in qualsiasi
momento durante la terapia; essa è stata riportata a bassi dosaggi. Non sempre è completamente reversibile e
sono stati riportati esiti fatali. I pazienti con artrite reumatoide sono soggetti al rischio di sviluppare malattia
polmonare da artrite reumatoide spesso associata a pneumopatia interstiziale. Sintomi polmonari (specialmente
una tosse secca, non-produttiva, dispnea), possono richiedere l’interruzione del trattamento ed un attento esame.
È stato rilevato che il metotrexato può esplicare un’azione immunosoppressiva; questo effetto deve essere preso
in considerazione nel valutare l’uso del farmaco quando la risposta immunologica in un paziente può essere
importante o essenziale.

È necessario seguire i pazienti in trattamento con metotrexato molto attentamente. Il metotrexato può causare
gravi tossicità. In ogni caso, quando il metotrexato viene usato in chemioterapia, il medico deve valutare la
necessità e l’utilità del preparato rispetto al rischio di effetti tossici o di effetti collaterali. Gli effetti tossici
possono essere correlati, per frequenza e gravità, alla dose o alla frequenza di somministrazione, ma è stata
osservata tossicità a tutti i dosaggi e può insorgere in qualsiasi momento durante il trattamento. La maggior parte
delle reazioni avverse è reversibile se la diagnosi è precoce. Quando si verificano tali reazioni occorre ridurre la
dose o interrompere la somministrazione del farmaco ed intraprendere le cure appropriate (vedere paragrafo 4.9).
Se necessario, tali cure possono comprendere l’uso del calcio folinato e/o l’emodialisi intermittente con un
dializzatore ad alto flusso. Se la terapia con metotrexato viene ripresa, ciò deve avvenire con molta cautela con
una adeguata considerazione della ulteriore necessità del farmaco e con una aumentata attenzione al possibile
ripresentarsi di tossicità.

Da tenere presente che nel corso di una terapia con metotrexato ad alte dosi è fondamentale assicurare una
diuresi di almeno 2 litri nelle 24 ore e un pH urinario non inferiore a 6,5.
Il metotrexato può causare grave depressione dei tessuti ematopoietici e deve essere utilizzato con cautela in
pazienti con compromissione della funzionalità midollare e precedente o concomitante radioterapia a campi
allargati. Tutti i pazienti sottoposti a terapia con metotrexato devono essere accuratamente sorvegliati e si deve
tenere presente che i seguenti sintomi rappresentano manifestazione della sua tossicità: ulcerazione ed emorragia
gastrointestinale, compresa stomatite, depressione del midollo osseo, principalmente a carico degli elementi della
serie bianca, e alopecia. Generalmente in ciascun individuo, la tossicità è in rapporto diretto con la dose.
In pazienti che ricevono metotrexato a basse dosi possono comparire linfomi maligni, che possono regredire
dopo sospensione del trattamento con metotrexato, e pertanto possono non richiedere un trattamento citotossico.
Sospendere prima metotrexato e se il linfoma non regredisce, istituire un trattamento appropriato.

Il metotrexato, somministrato contemporaneamente alla radioterapia, può aumentare il rischio di necrosi dei
tessuti molli e osteonecrosi.
Il metotrexato deve essere somministrato sotto la personale e stretta sorveglianza del medico, il quale non
dovrebbe prescrivere al paziente, in unica volta, quantitativi superiori al dosaggio occorrente per 6-7 giorni di
terapia. Ogni settimana deve essere eseguito un esame emocromocitometrico completo. È necessario sospendere
la somministrazione o ridurre il dosaggio immediatamente dopo la comparsa dei primi segni di ulcerazione, di
emorragia, di diarrea o di notevole depressione.
Il metotrexato, come del resto la maggior parte dei farmaci antitumorali ed immunosoppressori, ha dimostrato
proprietà cancerogena negli animali in particolari condizioni sperimentali. Il metotrexato deve essere usato solo
da medici che hanno un’esperienza nel campo degli antimetaboliti.
I pazienti devono essere informati dei potenziali rischi e benefici dell’uso di metotrexato (compresi gli iniziali
sintomi e segni di tossicità), della necessità di consultare il medico rapidamente se occorre, e della necessità di
un follow-up stretto, comprensivo di esami di laboratorio, per monitorare la tossicità. I rischi di effetti sulle
capacità riproduttive devono essere discussi con i pazienti, sia di sesso femminile che maschile, che sono in
trattamento con metotrexato.

Stati di carenza di folati possono aumentare la tossicità del metotrexato.
Tollerabilità
Apparato gastrointestinale
Se dovessero manifestarsi vomito, diarrea, stomatite con conseguente disidratazione, occorre istituire una terapia
di supporto ed il metotrexato deve essere sospeso fino a risoluzione dei sintomi.
Sistema ematopoietico
Il metotrexato può sopprimere l’emopoiesi e causare anemia, anemia aplastica, pancitopenia, leucopenia,
neutropenia e/o trombocitopenia. Il metotrexato deve essere utilizzato con cautela, nei pazienti con deficit
emopoietico preesistente (vedere paragrafo 4.5). Il nadir dei leucociti, dei neutrofili e delle piastrine
circolanti è raggiunto in genere 5-13 giorni dopo la somministrazione di una dose e.v. in bolo (con recupero
in 14-28 giorni). I leucociti e i neutrofili possono talvolta mostrare due riduzioni: la prima in 4-7 giorni e il
secondo nadir dopo 12-21 giorni, con successivo recupero. È possibile che si manifestino postumi clinici
quali febbre, infezioni ed emorragia da diverse sedi. Nel trattamento delle neoplasie la somministrazione di
metotrexato deve proseguire solo se i benefici potenziali superano il rischio di una grave mielosoppressione.
Nella psoriasi e nell’artrite reumatoide, metotrexato deve essere immediatamente interrotto in caso di un calo
significativo nella conta delle cellule ematiche.

Sistema epatico
Il metotrexato causa epatiti acute ed epatotossicità cronica (fibrosi e cirrosi). La tossicità cronica è
potenzialmente fatale e in genere si è manifestata dopo l’uso prolungato (generalmente 2 anni o più) e dopo una
dose cumulativa complessiva di almeno 1,5 grammi. In studi condotti su pazienti con psoriasi, l’epatotossicità
appare essere funzione della dose cumulativa totale e appare aumentata da alcolismo, obesità, diabete ed età
avanzata. Transitorie anormalità dei parametri epatici vengono frequentemente osservate dopo la
somministrazione di metotrexato e di solito non rappresentano un motivo per modificare il trattamento.
Anormalità epatiche persistenti e/o riduzioni dell’albumina sierica possono indicare grave tossicità epatica.
Documento reso disponibile da AIFA il 25/10/2016
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei
medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell’autorizzazione
all’immissione in commercio (o titolare AIC).
In caso di psoriasi, prima della somministrazione, occorre eseguire ripetutamente i test di funzionalità e di danno
epatico, compreso il dosaggio dell’albumina sierica ed il tempo di protrombina. I valori dei test di funzionalità
epatica risultano spesso nella norma durante lo sviluppo di fibrosi o cirrosi.
Queste lesioni possono essere rilevate solo con la biopsia. Si raccomanda di effettuare la biopsia epatica:
1) prima di iniziare il trattamento o subito dopo l’inizio della terapia (2-4 mesi);
2) al raggiungimento di una dose totale cumulativa di 1,5 g;
3) dopo ogni dose addizionale da 1,0 a 1,5 g.

In caso di fibrosi moderata o di qualsiasi tipo di cirrosi interrompere il trattamento. Per una fibrosi lieve
normalmente si suggerisce di ripetere la biopsia in 6 mesi. Modificazioni istologiche più lievi come steatosi
epatica e infiammazione portale di basso grado sono relativamente comuni prima di iniziare la terapia.
Nonostante questi lievi cambiamenti non rappresentino solitamente una ragione di sospensione o di non
prescrizione del trattamento con metotrexato, il farmaco deve essere utilizzato con cautela.
Nell’artrite reumatoide, l’età del paziente al momento della prima somministrazione di metotrexato e la durata
della terapia, sono state riportate come fattori di rischio di epatotossicità. Anomalie persistenti nei test di
funzionalità epatica possono precedere la comparsa di fibrosi o cirrosi nella popolazione affetta da artrite
reumatoide. Nei pazienti affetti da artrite reumatoide in trattamento con metotrexato, i test di funzionalità epatica
devono essere effettuati al basale e ad intervalli di 4-8 settimane.
Prima del trattamento deve essere effettuata una biopsia epatica in pazienti con anamnesi di eccessivo consumo
di alcool; valori basali dei test di funzionalità epatica persistentemente anomali o epatite cronica di tipo B o C.
Durante la terapia deve essere effettuata una biopsia epatica in caso di persistenti anomalie nei test di
funzionalità epatica o nel caso in cui i livelli di albumina sierica scendano al di sotto dei valori normali
(nell’ambito di un’artrite reumatoide ben controllata).
Se i risultati della biopsia epatica mostrano lievi cambiamenti (scala Roenigk I, II, IIIa), la terapia con
metotrexato può essere continuata monitorando il paziente in accordo alle raccomandazioni sopra riportate. La
terapia con metotrexato deve essere sospesa in tutti quei pazienti che mostrano anomalie persistenti nei test di
funzionalità epatica e rifiutano di sottoporsi ad una biopsia epatica, e in tutti quei pazienti nei quali la biopsia
epatica mostra delle modifiche da moderate a gravi (scala Roenigk IIIb o IV).

Stati immunologici
Il metotrexato deve essere usato con estrema cautela in presenza di infezioni attive ed è generalmente
controindicato in pazienti con sindromi da immunodeficienza manifeste o evidenziate da esami di
laboratorio.

Immunizzazione
Durante la terapia con metotrexato le vaccinazioni possono essere meno immunogeniche. L’immunizzazione
con vaccini contenenti virus vivi non è generalmente raccomandata. Sono stati descritti casi di infezione
vaccinica disseminata dopo immunizzazione con virus del vaiolo in pazienti in trattamento con metotrexato.

Infezioni
Si può verificare polmonite, (che in alcuni casi può portare ad insufficienza respiratoria). Con il trattamento con
metotrexato possono verificarsi infezioni opportunistiche potenzialmente fatali, specialmente le polmoniti da
Pneumocystis carinii. Quando un paziente presenta sintomi polmonari la possibilità di una polmonite da
Penumocystis carinii deve essere sempre presa in considerazione.

Sistema nervoso
Sono stati riportati casi di leucoencefalopatia dopo somministrazione endovenosa di metotrexato in pazienti
sottoposti a irradiazione craniospinale. Grave neurotossicità, manifestatasi frequentemente sotto forma di crisi
epilettiche focali o generalizzate, è stata riportata con una frequenza inaspettatamente aumentata in pazienti
pediatrici con leucemia linfoblastica acuta, trattati con dosaggi intermedi di metotrexato somministrato per via
endovenosa (1 g/m2
). In pazienti sintomatici si è comunemente osservato leucoencefalopatia e/o calcificazioni di
tipo microangiopatico in studi che utilizzavano metodiche di diagnostica per immagini. Leucoencefalopatia
cronica è stata anche riportata in pazienti che hanno ricevuto ripetutamente alte dosi di metotrexato con “rescue”
(salvataggio) con calcio folinato, anche senza irradiazione del cranio. Vi sono stati anche casi di
leucoencefalopatia in pazienti che ricevevano metotrexato per via orale. La sospensione di metotrexato non
sempre porta a completa guarigione.

Una sindrome neurologica acuta transitoria è stata osservata in pazienti trattati con regimi ad alto dosaggio. Le
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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei
medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell’autorizzazione
all’immissione in commercio (o titolare AIC).
manifestazioni di questa sindrome neurologica possono includere anomalie comportamentali, segni
sensitivomotori focali, compresa cecità transitoria, e riflessi anomali. La causa esatta è sconosciuta.
Dopo l’uso intratecale di metotrexato, la tossicità che può determinarsi a livello del sistema nervoso centrale, può
essere classificata come segue: aracnoidite acuta di tipo chimico manifestantesi con sintomi quali ad es. cefalea,
dolore dorsale, rigidità nucale e febbre; mielopatia subacuta caratterizzata ad es. da paraparesi/paraplegia
associata con coinvolgimento di una o più radici dei nervi spinali; leucoencefalopatia cronica che si manifesta ad
es. con confusione, irritabilità, sonnolenza, atassia, demenza, crisi epilettiche e coma. Questa tossicità a livello
del sistema nervoso centrale può essere progressiva e anche fatale. È provato che l’irradiazione craniale
combinata con la somministrazione intratecale di metotrexato aumenta l’incidenza di leucoencefalopatia. I segni
di neurotossicità (irritazione meningea, paresi permanente o transitoria, encefalopatia) devono essere
monitorizzati a seguito della somministrazione intratecale di metotrexato.
La somministrazione intratecale ed endovenosa di metotrexato può causare encefalite acuta ed encefalopatia
acuta con esito fatale.

I pazienti che ricevono methotrexato intratecale devono essere tenuti sotto stretto monitoraggio.
Ci sono state segnalazioni di pazienti con linfoma periventricolare del sistema nervoso centrale che hanno
sviluppato erniazione cerebrale con la somministrazione di metotrexato intratecale.
Casi di gravi reazioni avverse neurologiche, che andavano dalla cefalea alla paralisi, coma ed episodi di tipo
ictus sono stati riportati principalmente in giovani ed adolescenti ai quali è stato somministrato metotrexato in
combinazione con citarabina.

Apparato respiratorio
Segni e sintomi polmonari, ad esempio tosse secca non produttiva, febbre, tosse, dolore toracico, dispnea,
ipossiemia, e un infiltrato alla radiografia del torace, o una polmonite aspecifica che si manifestino in corso di
trattamento con metotrexato possono indicare lesioni potenzialmente dannose e richiedere l’interruzione del
trattamento e un attento controllo. Lesioni polmonari possono verificarsi a qualsiasi dosaggio. E’ necessario
escludere un’infezione (compresa la polmonite).
Test di funzionalità polmonare possono essere utili nel caso in cui si sospetti una patologia polmonare
specialmente se sono disponibili dati basali.

Apparato urinario
Il metotrexato può causare danno renale che può portare ad insufficienza renale acuta. Si raccomanda di
porre estrema attenzione alla funzione renale compresa una adeguata idratazione, alcalinizzazione delle
urine, il dosaggio della metotressatemia e la valutazione della funzionalità renale.
Se possibile l’uso concomitante di inibitori della pompa protonica (IPP) e metotrexato ad alte dosi deve
essere evitato e occorre prestare cautela nei pazienti con alterazione della funzionalità renale.

Cute
Reazioni cutanee gravi, occasionalmente fatali, come la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica
tossica (sindrome di Lyell) e l’eritema multiforme, sono state riportate a seguito di dosi singole o multiple di
metotrexato.
Le reazioni si sono verificate entro un periodo di giorni dalla somministrazione di metotrexato per via orale,
intramuscolare, endovenosa o intratecale. È stata riportata guarigione con l’interruzione del trattamento.
Le lesioni da psoriasi possono essere aggravate da una concomitante esposizione alle radiazioni ultraviolette

Esami di laboratorio
Generali
I pazienti in terapia con metotrexato devono essere attentamente monitorati al fine di individuare
tempestivamente eventuali effetti tossici.
Per una corretta valutazione clinica dei pazienti da sottoporre o sottoposti a terapia con metotrexato devono
essere eseguiti i seguenti test di laboratorio: esame emocromocitometrico completo con conteggio piastrinico,
ematocrito, analisi delle urine, test di funzionalità renale e test di funzionalità epatica, test per l’infezione da
epatite B e da epatite C.
Deve essere eseguita, inoltre, una radiografia del torace. Scopo di questi accertamenti è di stabilire la presenza di
eventuali disfunzioni ed è necessario effettuarli prima, durante ed alla fine della terapia. Un monitoraggio più
frequente può essere inoltre indicato all’inizio della terapia o quando il dosaggio viene modificato, o nei periodi
di aumentato rischio di livelli elevati di metotrexato nel sangue (p. es. disidratazione). L’esame
emocromocitometrico completo dovrebbe essere eseguito ogni giorno per il primo mese di terapia e
successivamente 3 volte alla settimana. Potrebbe essere utile o importante eseguire la biopsia del fegato o una
biopsia del midollo osseo, in corso di terapia a lungo termine o a dosi elevate.

Test di funzionalità polmonare
Test di funzionalità polmonare possono essere utili nel caso in cui si sospetti una patologia polmonare
specialmente se sono disponibili dati basali.

Livelli sierici di metotrexato
La monitorizzazione dei livelli sierici di metotrexato può significativamente ridurre la sua tossicità e mortalità. I
pazienti soggetti alle seguenti condizioni sono predisposti a sviluppare alti o prolungati livelli di metotrexato e
beneficiano del monitoraggio periodico dei livelli: versamento pleurico, ascite, occlusione del tratto
gastrointestinale, precedente terapia con il cisplatino, disidratazione, aciduria, funzione renale compromessa.
Alcuni pazienti possono avere una prolungata clearance del metotrexato in assenza di queste caratteristiche. E’
importante che i pazienti vengano identificati entro 48 ore poiché la tossicità del metotrexato può non essere
reversibile se il rescue con il calcio folinato è ritardato per più di 42-48 ore.
Il metodo di monitoraggio delle concentrazioni di metotrexato varia da centro a centro.
Il monitoraggio delle concentrazioni di metotrexato deve comprendere la determinazione dei livelli di
metotrexato a 24,48 o 72 ore, e la valutazione del tasso di riduzione nelle concentrazioni di metotrexato (oppure
determinare per quanto tempo continuare il rescue con il calcio folinato).
Prestare molta attenzione ai pazienti trattati con alti dosaggi di metotrexato e in terapia concomitante con gli
inibitori della pompa protonica (PPI). Segnalazioni di eventi avversi in aggiunta a studi pubblicati di
farmacocinetica sulla popolazione suggeriscono che l’impiego concomitante di alcuni PPI, come
l’omeprazolo, esomeprazolo e pantoprazolo, con metotrexato (soprattutto ad alte dosi), eleva e prolunga i
livelli sierici di metotrexato e/ del suo metabolita idrossimetotrexato, con possibile rischio di tossicità da
metotrexato. In due di questi casi, è stato segnalato un ritardo dell’eliminazione del metotrexato quando il
metotrexato ad alte dosi veniva somministrato insieme ai PPI, tuttavia non veniva segnalato quando il
metotrexato veniva somministrato insieme alla ranitidina. Comunque, non sono stati condotti formali studi di
interazione tra metotrexato e ranitidina.

Uso nei pazienti anziani
Sono state riportate tossicità fatali dovute ad erronea assunzione giornaliera anziché settimanale soprattutto
nei pazienti anziani. Deve essere sottolineato ai pazienti che la dose consigliata deve essere assunta
settimanalmente per l’artrite reumatoide e la psoriasi.
A causa della ridotta funzionalità epatica e renale e delle ridotte riserve di folati nei pazienti anziani, devono
essere considerate dosi ridotte e questi pazienti devono essere strettamente monitorizzati per i individuare i
più precoci segni di tossicità.

Uso nei pazienti pediatrici
La sicurezza e l’efficacia nei pazienti pediatrici è stata stabilita solo per la chemioterapia
antitumorale.
Sono state riportate tossicità fatali dovute a errori nel calcolo della dose endovenosa e della dose intratecale.
Si è verificato sovradosaggio dovuto a errori nel calcolo della dose endovenosa e intratecale (in particolare
nei giovani). Deve essere prestata particolare attenzione al calcolo della dose.
Tra i pazienti pediatrici affetti da leucemia linfoblastica acuta trattati con metotrexato (1 g/m2
) per via
endovenosa è stata segnalata neurotossicità grave, spesso manifestatasi sotto forma di convulsioni
generalizzate o focali. Il medicinale deve essere usato con molta attenzione nei pazienti pediatrici.
Nei pazienti di età superiore ai 3 anni, la dose di metotrexato per via intratecale è costante a prescindere
dall’età o dalla superficie corporea e non deve mai superare i 12 mg. I pazienti fino ai 3 anni di età devono
essere trattati secondo i più recenti protocolli di chemioterapia di combinazione. Il trattamento deve essere
ripetuto a intervalli di sette giorni fino a che il conteggio cellulare del liquido cerebrospinale ritorni alla
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medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell’autorizzazione
all’immissione in commercio (o titolare AIC).
normalità. Le successive somministrazioni saranno effettuate secondo le indicazioni del piano di cura
adottato.

Dose, modo e tempo di somministrazione
Gli schemi posologici impiegati variano sensibilmente da un ricercatore all’altro ed in funzione della natura e
della gravità della malattia.
Nell’artrite reumatoide è’ preferibile somministrare il metotrexato nella formulazione orale, poiché il
farmaco viene rapidamente e quasi completamente assorbito.

Adulti e bambini:
Chemioterapia antineoplastica
Il Metotrexato è stato impiegato con effetti positivi in una vasta gamma di malattie neoplastiche, da solo o in
associazione con altri agenti citotossici. Si consiglia di consultare la più recente letteratura.

Coriocarcinoma e altri tumori trofoblastici
Il Metotrexato Hospira Soluzione Iniettabile viene somministrato per via intramuscolare in dosi di 15-30mg
al giorno per un ciclo di 5 giorni. Tali cicli possono essere ripetuti per 3-5 volte, a seconda delle esigenze,
con dei periodi di pausa di una o più settimane tra i diversi cicli, fino a che scompaiono eventuali sintomi
tossici manifesti.

Carcinoma del seno
Il metotrexato è stato somministrato per via endovenosa, alla dose di 40mg/mq, il primo e l’ottavo giorno.

Leucemia
Generalmente il metotrexato non viene utilizzato come farmaco selettivo. E’ comunque utilizzato il dosaggio
di 3,3 mg/mq di metotrexato associato a 40-60mg/mq di prednisolone al giorno per 4-6 settimane. Al
raggiungimento della remissione, il metotrexato viene somministrato per via intramuscolare con dose di
mantenimento di 20-30 mg/m2
, due volte alla settimana. In alternativa, 2,5mg/kg del farmaco possono
essere somministrati per via endovenosa ogni 14 giorni.

Meningosi leucemica
Il farmaco dovrebbe essere somministrato per via intratecale. Nei pazienti di età superiore ai 3 anni, la dose
di Metotrexato per via intratecale è costante e non deve mai superare i 12 mg. I pazienti fino ai 3 anni di
età devono essere trattati secondo i più recenti protocolli di chemioterapia di combinazione. Il
trattamento deve essere ripetuto a intervalli di sette giorni fino a che il conteggio cellulare del liquido
cerebrospinale ritorni alla normalità. Le successive somministrazioni saranno effettuate secondo le
indicazioni del piano di cura adottato.
Nota. Si sconsiglia l’impiego dei dosaggi da 1g/10ml e da 500mg/20ml per via intratecale.

Linfomi
In linfoma di Burkitt, allo stadio 1-2, la dose consigliata è di 10-25mg/die, somministrati per 4-8 giorni. Allo
stadio 3, metotrexato somministrato in dosi tra 0,625 e 2,5 mg/kg/die più altri farmaci in associazione.
Micosi fungoide
Il dosaggio consigliato corrisponde generalmente a 2,5-10mg di farmaco al giorno, somministrato per
settimane o mesi e deve essere regolato in base alla risposta del paziente e allo screening
ematologico.

Chemioterapia della psoriasi
E’ consigliabile somministrare al paziente una dose iniziale di prova, una settimana prima dell’inizio della
terapia, per rilevare eventuali idiosincrasie. La dose consigliata è di 5-10mg per via parenterale.
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medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell’autorizzazione
all’immissione in commercio (o titolare AIC).
Adulti
Artrite reumatoide
Nel trattamento dell’artrite reumatoide la posologia consigliata per via intramuscolare/orale è di 7,5 mg una
volta alla settimana o a dosi refratte di 2,5mg ogni 12 ore per un totale di 3 dosi per ciclo settimanale. La
dose cumulativa settimanale non deve eccedere comunque i 20mg. La posologia può essere gradualmente
ridotta in caso di risposta favorevole alla dose minima efficace.

Sovradosaggio
Nell’esperienza di postmarketing, si sono verificati casi di sovradosaggio di metotrexato generalmente con
somministrazioni orali e intratecali, anche se sono stati riportati casi di sovradosaggio con la somministrazione
endovenosa e intramuscolare.
Sono stati segnalati casi di sovradosaggio, talvolta fatali, a causa di errata assunzione giornaliera invece che di
assunzione settimanale. In questi casi, i sintomi che sono stati comunemente riportati sono reazioni ematologiche
e gastrointestinali.
I sintomi di un sovradosaggio di metotrexato per via intratecale sono generalmente neurologici compresi
cefalea, nausea e vomito, convulsioni o crisi epilettiche ed encefalopatia acuta tossica. In alcuni casi non sono
stati riportati sintomi. Sono stati riportati casi di morte a seguito di sovradosaggi somministrati per via
intratecale. In questi casi sono stati riportati anche erniazione cerebellare associata ad aumento della pressione
endocranica ed encefalopatia acuta tossica.
Esistono in letteratura casi di sovradosaggio in cui è stato impiegato un trattamento per via endovenosa e
intratecale di carbossipeptidasi G2 per accelerare la clearance del metotrexato.
Sospendere o ridurre il dosaggio al primo segno di ulcerazione o sanguinamento, diarrea o depressione marcata
del sistema emopoietico.

Il calcio folinato è indicato per ridurre la tossicità e contrastare gli effetti di un sovradosaggio di metotrexato
somministrato inavvertitamente. La somministrazione di calcio folinato deve essere iniziata il più rapidamente
possibile. Con l’aumentare dell’intervallo tra la somministrazione di metotrexato e l’inizio del trattamento con
calcio folinato, l’attività di quest’ultimo nel contrastare la tossicità decresce.
Il calcio folinato, antidoto specifico di metotrexato, consente di neutralizzare gli effetti tossici esercitati
dall’antimetabolita sul sistema ematopoietico e sulle mucose dell’apparato digerente. Nel suo ruolo di antidoto, il
calcio folinato viene impiegato a diverse posologie in funzione dell’effetto clinico da ottenere. Nei casi di
sovradosaggio accidentale, per ottenere un effetto competitivo si consiglia il calcio folinato per infusione
endovenosa (fino a 100 mg entro 12 ore); per ottenere un effetto biochimico metabolico si consiglia il calcio
folinato per via intramuscolare (10-12 mg ogni 6 ore per 4 dosi) o per via orale (15 mg ogni 6 ore per 4 dosi).
Nel caso di somministrazione accidentale, il calcio folinato deve essere somministrato in dosi pari o superiori a
quelle di metotrexato entro la prima ora; la somministrazione di calcio folinato in tempi successivi risulta meno
efficace. Il monitoraggio della concentrazione sierica di metotrexato è essenziale per determinare la dose
ottimale e la durata del trattamento con il calcio folinato.
In caso di massiccio sovradosaggio, potrebbero essere necessarie l’idratazione e l’alcalinizzazione delle urine per
prevenire la precipitazione del metotrexato e/o dei suoi metaboliti a livello dei tubuli renali. Né l’emodialisi né la
dialisi peritoneale hanno dimostrato di poter migliorare l’eliminazione del metotrexato. Tuttavia, una clearance
efficace del metotrexato è stata riportata con l’uso dell’emodialisi intermittente con un dializzatore ad alto flusso.
Il sovradosaggio intratecale accidentale può richiedere un supporto sistemico intensivo, alti dosaggi di calcio
folinato, diuresi alcalina e un drenaggio rapido del liquor cerebrospinale, e perfusione ventricolo-lombare.

Conservazione

Il Metotrexato Hospira Soluzione Iniettabile è stabile per 24 ore tra 2°C e 8°C se diluito con le seguenti
soluzioni: soluzione fisiologica iniettabile, glucosio preparazione iniettabile, sodio cloruro e glucosio
preparazione iniettabile.
ATTENZIONE: Il prodotto non contiene conservanti. Dopo l’uso va gettato anche se utilizzato solo
parzialmente.
Per ulteriori informazioni consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.
Documento reso disponibile da AIFA il 25/10/2016
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei
medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell’autorizzazione
all’immissione in commercio (o titolare AIC).

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